手性硒醚催化的对映选择性烯丙基化和烯烃分子间双官能化反应:高效构筑手性三氟甲硫基分子

发布人:高级管理员 发布日期:2018-04-17

氟和含氟基团能改善母体分子的物理、化学及生物性质。因此,合成含氟分子成为了药物和农药化学领域的研究热点。由于烯烃结构单元在有机化合物中的流行性,大量的努力已经致力于向烯烃母体中引入氟和含氟基团来合成含氟化合物。然而,由烯烃出发构建手性含氟分子非常受限。尤其是利用对映选择性烯丙位C-H键官能化和烯烃分子间双官能化反应来合成含氟分子仍然是巨大的挑战。近日,中山大学化学学院赵晓丹教授研究团队报道了通过手性硒醚催化的对映选择性烯丙基化和烯烃分子间双官能化反应能够高效构建含C-SCF3手性中心分子 (Liu, X.; Liang, Y.; Ji, J.; Luo, J. Zhao, X.* J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 4782)。

近年来,大量的努力致力于合成SCF3分子。由于缺乏有效的手性催化模式,对映选择性的三氟甲硫基化反应成功案例非常少。为了解决这个问题,赵晓丹教授研究团队发展了基于茚骨架的手性硒硫醚双官能催化剂并成功实现了烯烃分子内的对映选择性三氟甲硫基化反应。该团队设想,合成手性SCF3分子能否突破之前的分子内模式,采用烯烃的烯丙位官能化和分子间的双官能化模式。为了实现这个目标,最大的困难就是控制反应对映选择性和生成硫鎓离子的稳定性。基于前期的硒硫催化分子内反应的研究,该团队认为解决这个难题一方面可以通过调整添加剂和利用合适的催化剂来提高对映选择性,另一方面可以采用合适位阻和适中电性的三取代烯烃为底物使反应中生成的硫鎓离子相对稳定。

基于以上设想,赵晓丹教授研究团队采用易于制备的三取代烯烃1a为模板底物,以2为SCF3源进行烯丙位SCF3官能化的研究。不同的茚骨架手性硒硫醚催化剂和各种添加剂酸投入到反应中进行筛选。当使用Tf2NH和Tf基团保护的手性硒醚催化剂C5时,在-78oC能得到高的产率(95%)和对映选择性(91%)。

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图1.条件优化

在最佳条件下,该团队对底物1官能团的兼容性进行了考察。当底物1的Br原子被替换成Cl、I、OAc、OBz等基团时,反应同样能够高效进行。该反应对不同的烯烃、炔烃、杂环和二烯官能团都有很好的兼容性。特别指出的是,当底物中有多个不同类型的烯烃基团时,反应能够选择性地在有芳基取代的三取代烯烃位点进行。另外,研究团队考察了不同芳基取代的三取代烯烃,都能够很好地转化为目标产物。

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图2.烯丙位官能化底物拓展

该方法还可以适用于纯碳氢类化合物。纯碳氢类化合物4和6均能在最佳条件下以高的产率和高的对映选择性得到目标产物。为了验证反应的高效性,赵晓丹教授研究团队以0.5 mol%的催化剂实现了克级反应,且产率和对映选择性几乎没有下降。表明这个方法具有潜在的合成应用前景。

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图3.烯丙位官能化底物拓展和克级反应

如果在反应体系中加入额外的亲核试剂,就可以以好的产率和对映选择性得到分子间双官能化产物。亲核试剂包括Et3N•3HF, H2O, TMSNCS, AcOH, MeOH,炔丙醇以及烯基醇。反应对官能团的兼容性良好,含有Br、酯基和两个烯基的烯烃都能高效转化为目标产物。

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图4.分子间双官能化底物拓展

最后,研究团队对烯丙基产物进行一系列转化。通过取代反应,3a可以转化为含不同官能团的10、11和13。13发生溴环化,生成化合物14。3a能够硼氢化、氧化反应转化为12。产物3e能够发生水解反应生成15,进而发生溴环化和氧化,能够高效生成化合物17。

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图5.转化与应用

论文第一作者为刘想博士。该研究得到了“青年千人”计划、国家自然科学基金(21772239)和广东省自然科学基金(2014A030312018)的资助。